מחקרים קליניים ב-vEDS
מחקר ARCADE
חסימת קולטן אנגיוטנסין II בתסמונת אהלרס-דנלוס בכלי הדם (ARCADE)
המטרה העיקרית של מחקר זה היא לקבוע בחולים עם vEDS מוכח מולקולרית האם חוסם קולטני Ang II (אירבסרטן), במינון נסבל אופטימלי בשילוב עם טיפול הייחוס בצליפרולול, מפחית את שיעור אירועים קרדיווסקולריים אסימפטומטיים וסימפטומטיים לאחר 24 חודשים בהשוואה לפלסבו.זהו ניסוי מחקר מתמשך בצרפת בחסות Assistance Publique - Hôpitaux de Paris.
כל החולים במחקר נוטלים את חוסמי הבטאצליפרולול.
ד"ר קסבייר ז'ונמייטר וד"רמייקל פרנק מוביל את המחקר הזה, שבודק כיצד הוספת תרופה נוספת, הנקראת אירבסרטן,
משפיע על חולים עם EDS וסקולרי.
אירבסרטן היא סוג של תרופה הנקראת חוסם קולטני אנגיוטנסין II (ARB)
אנגיוטנסין הוא חומר כימי המיוצר בגופנו. אחת מתפקידיו היא "להצר" את כלי הדם. הם חוסמים את החומר הכימי אנגיוטנסין II. התוצאה היא שכלי הדם נשארים פתוחים יותר, לחץ הדם יורד ויש פחות עומס על כלי הדם.
לניסוי זה גויסו חולים משני המינים בגילאי 18 עד 70 עם vEDS מוכח מולקולרית, שאינם בשלב אקוטי של המחלה, ללא התוויות נגד לנטילת חוסם Ang II.
מטרות המחקר
מחקר זה נועד לאמת את ההשערה לפיה חולים עם תסמונת אהלרס-דנלוס וסקולרית (vEDS) צריכים להפיק תועלת מחסימת אנגיוטנסין (Ang) II, ההשפעות המזיקות על כלי הדם שלהם, המושפעות מפגם בקולגן מסוג III, בנוסף להשפעות של צליפרולול. ניסוי אקראי, כפול סמיות, מבוקר פלצבו זה משווה את מתן חוסם הקולטן מסוג Ang II (ARB) I.רבסרטןלפלצבו במשך שנתיים בחולי vEDS במטרה העיקרית להפחית את שכיחות אירועים וסקולריים סימפטומטיים ואסימפטומטיים כאחד.
החוקרים הראו בעבר כי טיפול של 200-400 מ"ג צליפרולול ליום, מפחית אירועים וסקולריים קטלניים ולא קטלניים בחולים עם VEDS. אם הטיפול נסבל, הוא כעת הטיפול הסטנדרטי עבור VEDS. עם זאת, למרות צליפרולול, אירועים עורקיים סימפטומטיים ואסימפטומטיים ממשיכים להתרחש בחולי VEDS. ממצאים אחרונים מצביעים על השפעה מזיקה אפשרית של אנגיוטנסין II אנדוגני על עורקים בגודל בינוני בחולי vEDS.
ההשערה של מחקר זה היא שחסימת Ang II אנדוגני תספק הגנה נוספת וסקולרית ובכך תפחית הישנות של אירועים עורקיים בחולי vEDS.
המטרה העיקרית של מחקר זה היא לקבוע בחולים עם vEDS מוכח מולקולרית, האם חוסם קולטני Ang II, המרשם במינון נסבל אופטימלי בשילוב עם טיפול הייחוס בצליפרולול, מפחית את שיעור אירועים קרדיווסקולריים (CV) אסימפטומטיים וסימפטומטיים לאחר 24 חודשים בהשוואה לפלסבו.
ניסוי זה הוא שלב 3 והושלם באפריל 2020.
מחקר BBEST
חוסמי בטא בטיפול בתסמונת אהלרס-דנלוס (BBEST)
ניסוי BBEST פורסם בשנת 2010 בכתב העת The Lancet. המחקר כלל חולים עם EDS וסקולרי וחילק אותם לשתי קבוצות:
קבוצה 1: קבוצת "ללא טיפול". קבוצת ביקורת, חולים אלו לא קיבלו טיפול במהלך המחקר, כולל שימוש בחוסמי בטא אחרים.
קבוצה 2: קבוצת ה'צליפרולול'. קבוצה זו ידועה כקבוצת ניסוי, כל החולים הללו קיבלו צליפרולול כטיפול.
לאחר מכן, החוקרים עקבו אחר כל החולים הללו במשך מספר שנים ועקבו אחר תופעות לוואי. אלה כללו אירועים כגון קרע בעורק, דיסקציה של עורק (קרעי עורק), ניקוב מעיים ומוות. בסופו של דבר, המחקר הופסק מוקדם לאחר 64 חודשים עקב התועלת שראו בטיפול בצליפרולול.
- גילאי הכללה 15-65 שנים. עומדים בקריטריונים העיקריים והקטנים
- מוטציה COL3A1 שזוהתה אינה חובה
- 53 אנשים גויסו
- קבוצת ביקורת (ללא חוסם בטא) (n=28), (20 בעלי מוטציה COL3A1)
- 25 מוקצים ל-100-400 מ"ג צליפרולול פעמיים ביום
רק ל-5 מתוך 25 חולים בקבוצת הצליפרולול תועד "נקודת סיום ראשונית", בהשוואה ל-14 מתוך 28 חולים בקבוצת ללא טיפול. נקודות הסיום העיקריות היו תופעות הלוואי שהוזכרו לעיל (דיסקציה, קרע בעורק וכו'). בסופו של דבר, מחקר זה מציע כי טיפול ב-EDS וסקולרי עם צליפרולול "מאריך את הזמן עד לסיבוכים וסקולריים בהשוואה לאלו שלא טופלו".
בזכות מחקר זה, צליפרולול משמש כטיפול סטנדרטי לכל החולים עם vEDS בבריטניה וברחבי אירופה.
למרבה הצערמחקר זה מעורר דאגה מכיוון שאבחון מולקולרי של המוטציה COL3A1 לא היה חובה עבור אנשים שגויסו לניסוי. מאחר שלחולים רבים כל כך אין אבחנה גנטית מוכחת של EDS וסקולרי, קשה יותר לפרש האם צליפרולול באמת מעכב או מונע אירועים וסקולריים בחולים שאובחנו עם EDS וסקולרי.
חוקרים אחרים התומכים בצליפרולול מצביעים על העובדה שחולים עם EDS וסקולרי שטופלו בצליפרולול עדיין נראה כי נהנו מהפחתה באירועים וסקולריים.
מודלים של בעלי חיים
כרגע ישנם שני עכברים זמיניםמודלים עבור EDS וסקולרי, שניהםאפס הומוזיגוטי או הטרוזיגוטיאשר מייצגים רק כ-5% או פחותמכל המקרים הידועים של כלי דם אנושייםEDS.
באלהמודלים, חלק קטן מאוד מההומוזיגוטים שורדים עד הלידה ולאחר מכןהם מפתחים קרעים עורקיים באופן אחידומת בגיל 6 חודשים בערך.יתר לחץ דם הופך ללא סימפטומטיהטרוזיגוט לאחד שמפתח גדולקרע עורקי.
במודל אחד, שימוש ב-דוקסיציקלין לעיכוב מטריקס מטאלופרוטאינזותנראה ששינה אתטופוגרפיה עורקית אבל ההשפעה עלקרע באבי העורקים לא היה ברור. בעל חייםמודלים עם מוטציות missense ו-splicingנמצאים כעת תחת חקירה.
אנו יכולים ללמוד ממצבים גנטיים אחרים שחולקים מאפיינים קליניים עם ורידיות של עצירות (vEDS) כגון
תסמונת מרפן
ו
לויס-דיץתסמונת.
בעכברי מרפן נמצאו עדויות לייצור מוגבר של TGF-beta, TGF beta הוא ציטוקין חשוב לאיתות תאי (תקשורת תאית). זה היה צעד חשוב לקראת הבנה טובה יותר של תסמונת מרפן ואפשרויות טיפוליות חדשות אפשריות.
